A coleção do Museu de Zoologia tem longa história. Ela começou a ser formada em 1870, pelo rico comerciante Joaquim Sertório, que,em 1890, vendeu-a ao Conselheiro Francisco de Paula Mayrink. Este,por sua vez, doou a coleção ao Governo do Estado de São Paulo.
Esse acervo fez parte do Museu Paulista até 1941, quando foi transferido para o edifício histórico que ocupa hoje. Em 1969, o museu passou a fazer parte da Universidade de São Paulo (USP) e recebeu o nome atual.
Além de manter, conservar e exibir parte de suas coleções zoológicas, com cerca de 10 milhões de exemplares conservado sem meio líquido ou a seco, o museu realiza pesquisas científicas e é responsável pela Estação Biológica de Boraceia, uma reserva de Mata Atlântica no estado de São Paulo. Outra frente de atuação são as mostras itinerantes que viajam pelo Brasil.
O Museu de Zoologia mantém, ainda, uma biblioteca especializada, publicações, exposições públicas e atendimento educativo. Promove, também, dois programas de pós-graduação: o primeiro, em sistemática, taxonomia animal e biodiversidade, e o segundo, em parceria com os outros museus da USP, em museologia.
Por fim, oferece cursos de extensão e estágios de aperfeiçoamento e de iniciação científica.